靶向CDH1-TK1依赖性DNA合成通路可克服急性髓系白血病的化疗耐药
复发难治性急性髓系白血病（AML）治疗困难，部分原因在于白血病细胞能适应核苷类似物引起的复制压力（replication stress）。本研究发现胸苷激酶1（TK1）是导致AML化疗耐药的关键分子。通过整合分析TCGA、Beat AML数据库和小鼠化疗耐药AML模型的转录组数据，发现TK1高表达与不良预后、阿糖胞苷耐药以及核苷补救合成通路的富集密切相关。在Mll-Af9/Setd2突变AML细胞
复发难治性急性髓系白血病（AML）治疗困难，部分原因在于白血病细胞能适应核苷类似物引起的复制压力（replication stress）。本研究发现胸苷激酶1（TK1）是导致AML化疗耐药的关键分子。通过整合分析TCGA、Beat AML数据库和小鼠化疗耐药AML模型的转录组数据，发现TK1高表达与不良预后、阿糖胞苷耐药以及核苷补救合成通路的富集密切相关。在Mll-Af9/Setd2突变AML细胞中，TK1表达上调的同时，伴随从头核苷酸合成减少、DNA持续合成（BrdU掺入实验证实）、复制压力信号减弱，以及对柔红霉素联合阿糖胞苷的耐药。通过基因手段抑制Tk1后，DNA合成受损，复制相关的DNA损伤增加，化疗敏感性恢复。机制上，TK1的积累与APC/C-CDH1复合物活性受损有关，调控Cdh1可改变TK1蛋白水平、复制压力耐受性和药物反应。联合应用拓扑异构酶I抑制剂和WEE1抑制剂可提高CDH1表达，降低TK1水平，加剧复制压力，最终诱导白血病细胞死亡。在复发难治性AML患者来源的异种移植模型中，该联合疗法减轻了白血病负荷并延长了生存期，对TK1高表达者尤为有效。这些发现阐明了一条CDH1-TK1轴驱动的、依赖补救途径的复制压力耐受程序，并提示TK1可作为复制压力靶向治疗的候选生物标志物。
本文自动抓取自 PubMed，原文链接：Targeting a CDH1-TK1-dependent DNA Synthesis Pathway Overcomes Chemoresistance in Acute Myeloid Leukemia.
原文发布日期：2026-09-01
