TP53突变型骨髓增生异常综合征的分子发病机制与治疗
1. TP53的生物学：基因组的守护者 肿瘤蛋白p53（Tumor protein p53），由TP53基因编码，是细胞生物学中最核心的分子之一，被誉为“基因组的守护者” 。它在维护基因组完整性和防止肿瘤形成中扮演着不可或缺的角色。p53蛋白主要作为一种转录因子发挥作用，响应多种细胞内外的应激信号，如DNA损伤、缺氧、致癌基因激活和核苷酸耗竭，通过调控一个庞大的基因网络来决定细胞的命运 。 1.1 经典功能：细胞周期调控、DNA修复与细胞凋亡 野生型p53的核心功能是作为细胞防御体系的中央枢纽，精确地协调细胞周期停滞、DNA损伤修复和程序性细胞死亡（凋亡）这三大关键过程，从而防止受损DNA的遗传，维持基因组的稳定 。 细胞周期调控：当细胞遭遇DNA损伤时，p53被迅速激活。其最主要的功能之一是诱导细胞周期停滞，为细胞修复受损的DNA提供宝贵的时间窗口 。这一过程主要通过p53/p21信号轴实现。激活的p53能够上调其下游靶基因 CDKN1A的转录，该基因编码p21蛋白，一种强效的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂（CKI） 。p21蛋白通过抑制CDK4/6-cyclin D和CDK2-cyclin E复合物的活性，阻止视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的磷酸化。这使得RB蛋白与E2F转录因子家族保持结合状态，抑制了E2F的活性，从而有效阻止细胞从G1期进入S期，实现了G1期检查点阻滞 。此外，p53/p21轴还能通过调控DREAM复合物（DP, RB-like, E2F […]
