Humanized mouse models in MDS
Cell Death & Disease volume 16, Article number: 531 (2025)
I. 引言：了解骨髓增生异常综合征（MDS）
什么是MDS？
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组复杂的血液疾病，通常被归类为一种血癌 。它主要影响骨髓，即人体负责制造所有血细胞（包括红细胞、白细胞和血小板）的“工厂” 。在MDS中，骨髓无法正常运作，导致产生不足或功能异常的血细胞 。这些不健康的、未成熟的血细胞，被称为原始细胞，它们会积聚在骨髓和血液中，从而挤占健康血细胞的生长空间 。MDS是一种异质性疾病，这意味着其表现形式和进展路径多种多样 。
MDS患者常会经历一系列症状，这些症状直接源于骨髓功能异常。由于红细胞数量不足或功能异常，患者常出现贫血，导致疲劳、头晕、气短和皮肤苍白 。白细胞，特别是粒细胞，数量减少或功能障碍，使得患者免疫力低下，更容易受到感染，且感染后恢复缓慢 。血小板减少则会导致凝血功能受损，表现为容易瘀伤、出血（如鼻出血、牙龈出血）或出血难以止住 。
MDS的核心病理特征——“无效造血”和“发育异常”——直接导致了患者所经历的疲劳、气短、易瘀伤出血和频繁感染等身体症状 。这种直接的因果关系揭示了疾病的生物学基础如何直接转化为患者的日常痛苦，强调了治疗不仅要关注细胞层面，更要关注患者的整体生活质量。例如，无效的红细胞生成导致贫血，进而引起疲劳和气短 ；无效的巨核细胞生成导致血小板减少，进而引起易瘀伤和出血 ；无效的粒细胞生成导致粒细胞减少，进而引起频繁感染 。
除了身体上的不适，MDS作为一种癌症，并有进展为急性髓系白血病（AML）的风险，给患者带来了巨大的心理负担 。患者和家属常常会感到恐惧、愤怒和悲伤，因为他们担心疾病的进展和对未来生活方式的影响 。这种持续的担忧可能导致抑郁、焦虑和自尊心下降 。研究表明，恶性血液病患者的生活质量显著下降，负面的疾病认知会进一步降低生活质量和希望水平 。因此，医护人员提供充分的疾病信息，帮助患者正确认识疾病，对于提升他们的希望和生活质量至关重要 。这种理解强调，MDS的有效管理不仅限于生物医学治疗，还必须包括全面的心理社会支持。通过清晰的沟通和患者教育来改善“疾病感知”，以及通过研究进展提供“希望”，是提升患者整体生活质量的关键，这使得医学研究不仅仅是追求治愈，更是为了改善人类的福祉。
MDS研究的挑战：为何需要特殊模型？
MDS的复杂性在于其多变性以及基因、环境和细胞之间错综复杂的相互作用 。这种固有的“异质性”和“复杂相互作用”直接导致了传统动物模型在研究MDS时的不足 。传统的鼠类模型缺乏人类特有的细胞因子支持和微环境支持，难以重现MDS的病理生理学特征 。例如，鼠类细胞因子与人类造血细胞的交叉反应性极小，这限制了人源化异种移植（PDX）模型中人类造血的效率 。目前，没有一个鼠类模型能够完全复制复杂的人类骨髓环境或免疫系统 。这种根本性的生物学不匹配解释了为什么先进模型不仅仅是偏好，而是进行有意义的转化研究的必需品。缺乏足够可靠的MDS动物模型，在过去延缓了新疗法的进展 。因此，开发能够更准确模拟人类MDS的特殊模型，对于加速疾病理解和治疗发现至关重要。
II. 人源化小鼠模型：研究MDS的强大工具
什么是人源化小鼠模型？
人源化小鼠模型是经过特殊基因改造或细胞移植的小鼠，它们体内被植入了人类的细胞、组织或基因，以便更好地模拟人类疾病 。这些模型使得科学家能够在活体系统中研究人类疾病，从而更深入地了解疾病的发生发展，并测试新的治疗方法 。人源化小鼠模型通过促进体内克隆动力学和骨髓微环境（BME）相互作用的研究，彻底改变了MDS研究 。它们改善了人类造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的植入和分化 。这些模型允许在体内研究克隆进化、突变特异性疾病动力学和对治疗的反应 。这种模型带来的“革命”不仅仅是简单地将人类细胞植入小鼠体内，更重要的是它们使得“克隆进化”和“突变特异性疾病动力学”等动态过程能够在活体中进行研究 。这与传统的体外研究或非人源化动物模型形成鲜明对比，后者无法捕捉MDS复杂且不断演变的特性。在活体系统中观察这些动态过程的能力，才是真正改变研究能力的关键。
主要模型类型及其作用原理
为了更好地模拟人类MDS的复杂性，科学家们开发了多种类型的人源化小鼠模型，每种模型都有其独特的优势和应用。
细胞因子人源化小鼠
这类小鼠经过基因改造，能够表达人类特有的细胞因子，例如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、白细胞介素-3（IL-3）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、信号调节蛋白α（SIRPα）和血小板生成素（TPO） 。由于鼠类细胞因子与人类细胞的兼容性较差，引入人类细胞因子极大地改善了人类血细胞在小鼠体内的植入和发育，促进了供体来源人类细胞的增殖和免疫系统的发育 。
- MISTRG小鼠：该模型表达人类M-CSF、IL-3、GM-CSF、SIRPα和TPO，能够有效支持多系细胞（包括髓系细胞，如CD33+细胞）的植入和分化 。MISTRG小鼠还能保留患者特异性突变，在髓系植入方面优于传统的NOD/SCID/IL2rγ-/- (NSG) 模型 。这种优化后的细胞因子表达，特别是通过整合人类TPO，促进了髓系和红系谱系分化，使其高度适合MDS研究 。
- NSG-SGM3小鼠：该模型表达人类IL-3、GM-CSF和干细胞因子（SCF），改善了髓系细胞分化，使其在MDS研究中具有一定的应用价值 。然而，NSG-SGM3小鼠存在严重贫血和移植物随时间衰竭的局限性 。研究表明，NSG-SGM3小鼠无法长期支持MDS移植物，特别是低风险MDS，因为其对谱系特异性分化（如TPO介导的巨核细胞成熟）的支持不足 。
- MISTRG6kitW41 (M6k) 模型：这是MISTRG模型的一种改进型人源化PDX模型，专门用于MDS研究 。通过引入c-kit W41/W41突变，M6k模型无需预处理辐射即可显著改善HSPC植入，尤其在红系和巨核系分化方面优于传统MISTRG模型 。它能够保留患者MDS样本的遗传和转录组特征，支持长期疾病模拟并复制继发性AML进展 。
- NOG-EXL模型：作为NSG-SGM3的替代，NOG-EXL模型携带c-kit W41突变，这有助于干细胞维持，并转基因表达人类IL-3和GM-CSF，支持髓系分化 。该模型在粒细胞和巨核细胞方面表现出更好的长期植入稳定性，且髓系激活综合征较轻 。
从基础的免疫缺陷模型（如NSG）到细胞因子人源化模型（MISTRG, NSG-SGM3），再到MISTRG6kitW41和NOG-EXL等更先进模型的演进，清晰地展现了模型开发中的迭代改进趋势。这种趋势是由不断解决特定生物学局限性（如NSG髓系植入差、NSG-SGM3贫血/移植物衰竭）和增强临床相关性（如改善红系/巨核系分化、无需辐射的植入）的需求所驱动的。这不仅仅是增加功能，更是对人类造血和MDS病理学模拟的精炼。
以下表格总结了MDS研究中常用的人源化小鼠模型的主要特点：
| 小鼠模型 | 表达的关键人类细胞因子 | MDS研究的主要优势 | 主要局限性 |
| MISTRG | TPO, IL-3, GM-CSF, M-CSF | 支持多系分化（包括髓系），适用于MDS研究；人类造血细胞植入效率高；保留患者特异性突变 | 复杂的基因改造；可能存在免疫漂移；人类巨噬细胞吞噬小鼠红细胞导致贫血；需要辐射预处理 |
| NSG-SGM3 | IL-3, GM-CSF, SCF | 改善髓系细胞分化，适用于MDS研究 | 严重贫血；移植物随时间衰竭；无法长期支持MDS移植物，特别是低风险MDS |
| MISTRG6kitW41 (M6k) | TPO, SCF, IL-3, GM-CSF, M-CSF (伴c-kit突变) | 无需辐射预处理即可显著改善HSPC植入；在红系和巨核系分化方面表现优异；保留患者遗传和转录组特征；支持长期疾病模拟和AML继发进展 | 仍存在人类巨噬细胞清除小鼠红细胞导致的贫血风险；复杂的育种；淋巴系支持有限 |
| NOG-EXL | GM-CSF, IL-3, SCF, TPO | 提供稳定的植入和更长的寿命；髓系激活综合征较NSG-SGM3轻；对粒细胞和巨核细胞有更好的长期植入稳定性 | 针对MDS的验证较少；可能存在轻微免疫漂移；克隆分辨率较低 |
| CD3E人源化小鼠 | 人类CD3ε | 能够精确评估T细胞激活疗法和免疫治疗抗体；有助于研究MDS中的免疫失调 | 目前缺乏直接的MDS机制数据验证；主要侧重于T细胞相互作用 |
| 骨髓-肝脏-胸腺 (BLT) 模型 | (通过组织移植形成完整人类免疫系统) | 发展出功能完整的人类适应性免疫系统；适用于研究免疫反应、免疫失调和免疫治疗（如CAR-T细胞疗法） | 比细胞因子人源化模型更复杂；主要侧重于免疫功能而非造血本身 |
| hIL-7 NOG小鼠 | IL-7 | 改善T细胞发育，与免疫治疗研究相关 | 直接用于血液疾病建模的证据有限 |
基因工程小鼠模型 (GEMMs)
基因工程小鼠模型（GEMMs）是通过基因编辑技术，将MDS患者体内发现的特定致病基因突变（如SF3B1、TP53等）引入到小鼠基因组中而构建的 。这些模型能够在免疫功能健全的系统内，帮助科学家深入了解特定基因突变如何导致MDS的发生和发展 。GEMMs能够“整合特定的驱动突变”，这使得研究人员能够从仅仅“观察”突变与疾病特征之间的相关性（如在患者数据中）转变为“建立因果关系” 。例如，通过将SF3B1突变引入小鼠体内，研究人员可以直接观察其对红细胞生成和环形铁粒幼细胞形成的影响，从而证实其致病作用。这是理解疾病根本原因的关键一步，对于开发靶向疗法至关重要。
患者来源异种移植模型 (PDX)
PDX模型是将MDS患者的原代细胞（通常是骨髓或外周血中的单核细胞）直接移植到免疫缺陷小鼠体内 。这种方法能最大程度地保留患者疾病的遗传和表型异质性，使其成为研究疾病生物学特性和评估新疗法反应的宝贵工具 。PDX模型能够“准确复制疾病的生物学特性”并“保留原始疾病的遗传和表型异质性”，直接弥补了传统模型在转化研究中的巨大鸿沟 。传统模型由于物种差异，往往无法准确预测药物在人体内的反应。通过使用真实的患者细胞，PDX模型为临床前药物测试提供了更可靠的桥梁，大大增加了在这些模型中有效的药物在患者身上也有效的可能性，从而加速了新疗法的临床应用。
为进一步优化PDX模型的性能，研究人员还采用了以下辅助策略：
- 共移植策略：将MDS细胞与间充质干细胞（MSCs）共同移植到免疫缺陷小鼠体内，以期提供更好的微环境支持 。尽管一些研究显示共移植能稳定植入特定突变（如RUNX1和SF3B1），但另一些研究发现MSCs提供的支持仅是暂时的，且对长期植入优势不大 。
- 预处理策略：在移植前对小鼠进行预处理，可以有效抑制小鼠自身的造血系统和免疫反应，为人类细胞的植入创造空间 。传统上，使用200-375 cGy的亚致死剂量辐射来抑制小鼠造血功能 。近期研究发现，使用氯膦酸盐脂质体（可清除小鼠巨噬细胞）结合低剂量辐射（如2 Gy）或超低剂量辐射（0.5 Gy）能显著改善低风险MDS的植入效率，同时更好地保留骨髓微环境 。此外，化学药物白消安也被用作预处理，但其毒性较大 。
CD3E人源化小鼠
CD3E人源化小鼠的基因被修改，使其T细胞表面表达人类CD3ε蛋白 。CD3ε是T细胞受体信号传导的关键组成部分。通过这种改造，这些小鼠的T细胞能够与人类特异性抗体（例如双特异性抗体）发生有效相互作用，从而成为研究T细胞介导的免疫反应和评估新型免疫疗法的理想平台 。这种模型能够维持与野生型小鼠相似的T细胞亚群分布，确保生理相关的免疫反应 。
骨髓-肝脏-胸腺 (BLT) 模型
BLT模型通过移植人类胎儿肝脏和胸腺组织，并注射CD34+造血干细胞，使得小鼠体内能够发育出功能完整的人类适应性免疫系统，包括成熟的T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞 。这种模型能够支持人类T细胞的正确胸腺选择，使其非常适合研究免疫反应、血液病中的免疫失调以及免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗策略的临床前评估 。BLT模型在所讨论的模型中代表了免疫系统人源化的顶峰，提供了比细胞因子人源化模型甚至CD3E模型“更复杂的免疫系统” 。这种分层反映了研究MDS免疫参与不同方面所需的日益复杂性。细胞因子模型支持基本的人类细胞生长，CD3E模型侧重于T细胞信号传导，而BLT模型则涵盖了“整个适应性免疫系统”（T和B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、适当的胸腺选择），从而能够研究复杂的“宿主-肿瘤相互作用和免疫失调” 。这意味着随着我们对MDS免疫病理学的理解加深，模型的复杂性也必须随之增加，以匹配研究问题。
III. 研究进展：我们从模型中学到了什么？
揭示MDS基因突变机制
MDS的发生往往源于造血干细胞DNA中的“错误”，即体细胞突变 。这些突变会破坏造血干细胞（HSC）的自我更新、分化和凋亡过程 。高通量测序研究揭示了MDS中常见的突变，涉及RNA剪接（如SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）、表观遗传调控（如TET2、DNMT3A、ASXL1、EZH2）、转录控制（如RUNX1、TP53）和信号转导（如RAS通路基因、CBL、JAK2） 。
这些突变的功能影响各不相同：有些促进早期克隆性造血，另一些则促进疾病进展和向白血病转化 。例如，SF3B1突变会导致红细胞生成障碍和环形铁粒幼细胞形成；TP53功能缺失突变则与基因组不稳定和治疗耐药性相关 。基因工程小鼠模型（GEMMs）能够“整合特定的驱动突变”，这使得研究人员能够从仅仅“观察”突变与疾病特征之间的相关性（如在患者数据中）转变为“建立因果关系” 。例如，通过将SF3B1突变引入小鼠体内，研究人员可以直接观察其对红细胞生成和环形铁粒幼细胞形成的影响，从而证实其致病作用 。这种从相关性到因果关系的转变对于合理的药物设计至关重要。如果我们知道一个突变如何导致疾病，我们就可以设计药物来对抗这种特定效应。
以下表格总结了MDS常见基因突变及其在模型中的研究情况：
| 突变名称 | 相关临床亚型 | 致病机制（简化） | 代表性小鼠模型 | 从模型中获得的局限性/见解 |
| SF3B1K700E | MDS伴低原始细胞和SF3B1突变；MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS-RS）；MDS/MPN伴RS-T | 缺陷RNA剪接，异常红细胞生成，环形铁粒幼细胞形成 | PDX (MISTRG6kitW41)；GEMM (SF3B1K700E knock-in) | 物种特异性差异；小鼠红细胞生成差异；环形铁粒幼细胞形成不完全；PDX模型植入率差异大，寿命有限 |
| SRSF2P95H | MDS伴多系发育异常；RAEB-1/2；CMML | 缺陷pre-mRNA剪接，导致造血分化异常 | GEMM (SRSF2P95H Knock-in) | 物种特异性差异；Mx1-Cre系统可能自发重组；plpC注射可引起瞬时HSPCs表型变化 |
| TP53 mutations | MDS伴TP53突变；治疗相关MDS；MDS伴复杂核型 | p53介导的凋亡丧失，基因组不稳定，治疗耐药 | PDX (NSG-SGM3)；GEMM (TP53-R172H Knock-in) | 单一TP53突变不足以完全复制人类MDS发病机制；小鼠很少进展到晚期 |
| TET2 and DNMT3A loss | MDS伴多系发育异常；CMML；克隆性造血 | DNA甲基化受损，促进HSC自我更新和髓系扩张 | PDX (NSG-SGM3)；GEMM (TET2/DNMT3A double KO) | TET2突变促进髓系分化；DNMT3A缺失促进HSC无限自我更新 |
| NRAS/KRAS mutations | RAEB；JMML；MDS/MPN重叠综合征 | 激活MEK/ERK通路，促进细胞生长、生存，抑制凋亡 | PDX (NSG-SGM3)；GEMM (Mx1-Cre, LSL-NrasG12D Knock-in) | Mx1-Cre系统可能自发重组；可能无法完全复制人类骨髓微环境 |
| NUP98-HOXD13 fusion | 治疗相关MDS；MDS/AML转化 | 抑制巨核细胞分化，增加Cbfβ-SMMHC表达细胞的凋亡 | PDX；GEMM (NUP98-HOXD13-Tg) | PDX模型可用性有限；快速进展为AML |
| ASXL1 | MDS伴多系发育异常；RAEB；高危MDS | 肿瘤抑制基因，参与DNA/组蛋白表观遗传调控 | GEMM (ASXL1-mutant mouse model) | 疾病潜伏期长；缺乏额外突变；不完全复制人类MDS特征；白血病进展不一致 |
| RUNX1 | 高危MDS；AML转化；LR-MDS | 造血分化受损，增加自我更新；突变破坏转录调控 | PDX (NSG-SGM3)；GEMM (RUNX1 Knock-in, Runx1ΔE9) | PDX模型植入变异性大；GEMM模型疾病发病延迟，表型重叠不完全；多系分化有限 |
| U2AF1 | 高危MDS；MDS伴多系发育异常；RAEB | RNA剪接紊乱，导致异常外显子识别，造血受损 | GEMM (U2AF1S34F Knock-in, Mx1-Cre)；PDX (NSG-SGM3) | 不完全MDS表型；小鼠表现血细胞减少和贫血但很少进展为AML；低植入率，克隆组成改变 |
| EZH2 | MDS/MPN重叠；高危MDS；RAEB | 功能缺失突变导致组蛋白H3K27三甲基化减少，影响B细胞发育 | GEMM (MxT;Ezh2A/A; NHD13)；PDX (NOD/SCID/IL2ry) | 在NHD13模型中，Ezh2缺失对白血病进展加速作用微弱 |
追踪疾病进展与克隆演变
MDS并非一成不变的疾病，它会随着时间推移而变化，有时甚至恶化或转化为更具侵袭性的急性髓系白血病（AML） 。这些模型能够追踪“克隆进化”和“复制继发性AML进展”至关重要，因为MDS并非静态疾病，而是由“突变的顺序积累”驱动的动态过程 。这意味着治疗可能需要随着疾病的演变而调整。通过在模型中观察这一过程，研究人员可以识别疾病进展中的关键“检查点”或“瓶颈”，从而可能开发出预防AML转化或靶向演变克隆的干预措施。这使得研究超越了疾病的某个快照，转而理解其完整的生命周期。例如，MISTRG6kitW41 (M6k) 模型展示了稳定的植入，并能复制继发性AML进展 。然而，基因工程模型虽然可以复制单个突变，如TP53或SF3B1，但可能无法捕捉人类MDS的克隆复杂性，其中突变的顺序积累驱动疾病进展 。
新疗法测试平台
这些模型就像新药的“试验场”。在药物用于患者之前，需要进行全面的安全性与有效性测试。这些模型提供了关键的一步，让科学家能够观察新疗法是否有效以及它如何影响疾病。在密切模拟人类MDS的模型（如PDX、人源化模型）中测试“治疗反应”的能力，显著加速了药物发现并降低了后续人体临床试验的风险 。通过在临床前环境中识别有效化合物并了解其作用机制和潜在副作用，研究人员可以优先选择最有前景的候选药物，从而节省时间、资源，并可能防止无效或有害的治疗进入患者。这直接意味着患者能更快地获得更好的疗法。
具体而言：
- PDX模型是研究治疗反应的特别有价值的工具 。
- CD3E人源化小鼠可用于测试免疫疗法，筛选新型T细胞激活和抗体疗法 。
- BLT小鼠与免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗策略的临床前评估相关 。
- 预处理策略提高了植入效率，特别是对于低风险MDS病例，从而能够进行药物测试 。
- MDS-L等细胞系可作为标准化实验模型，用于研究疾病发病机制和治疗反应 。
IV. 挑战与未来：如何让模型更接近真实？
完美模拟人类MDS的难点
尽管人源化小鼠模型在MDS研究中取得了显著进展，但这些模型并非完美。目前仍存在一些挑战，例如长期植入有限、免疫重建不完全以及模拟早期或低风险MDS的可能性有限 。目前没有一个鼠类模型能够完全复制复杂的人类骨髓环境或免疫系统 。例如，NSG-SGM3小鼠无法长期支持MDS移植物，特别是低风险MDS，因为其对谱系特异性分化（如TPO介导的巨核细胞成熟）的支持不足 。基因工程模型虽然可以复制单个突变，但可能无法捕捉人类MDS的克隆复杂性，其中突变的顺序积累驱动疾病进展 。此外，大多数MDS细胞系由于对微环境的依赖和鼠类细胞因子支持不足，无法成功形成稳定的异种移植物 。
这些挑战并非孤立存在，而是相互关联的。例如，“免疫重建不完全”、“长期植入有限”以及“模拟早期或低风险MDS的可能性有限”等挑战并非孤立存在，而是相互关联的 。不完整的免疫系统可能会影响长期植入或低风险MDS免疫介导方面的精确建模。这种相互关联性意味着克服一个挑战往往取决于解决其他挑战。
目前MDS研究主要集中在高频突变（如SF3B1、TP53），而忽略了具有独特临床影响的罕见变异（如BCOR、STAG2） 。此外，在理解免疫逃逸策略（如Treg扩增、CD8+ T细胞耗竭）的因果关系和突变特异性动力学方面存在空白 。大多数鼠类模型主要用于研究晚期疾病，对早期克隆竞争或癌前阶段的见解有限 。这些限制意味着当前模型可能无法完全捕捉MDS的全部生物学复杂性，从而影响转化研究的广度和深度。
标准化与临床转化
为了提高研究质量和可重复性，标准化是MDS模型领域亟需解决的问题。Minimal Information for Standardization of Humanized Mice (MISHUM) 等倡议旨在提供社区驱动的标准化报告指南 。然而，由于协议协调和数据标准化方面的持续挑战，这些框架尚未在MDS研究中得到系统实施 。其他指南，如ARRIVE 2.0和PREPARE指南，虽然提供了透明报告和精确实验设计的基本原则，但它们在MDS特定研究中的应用并不一致 。
研究显示，动物研究中普遍存在方法学缺陷，例如只有少数研究报告了随机化（29%）和盲法（15%报告分配隐藏，35%报告盲法结果评估），这可能引入偏倚并降低结果的可靠性和转化相关性 。这种缺乏标准化和严格方法学实践的情况，限制了MDS小鼠模型的转化适用性，因为不同实验室之间的数据比较和结果验证变得困难。
未来发展方向
未来的MDS模型应超越对高频突变和晚期疾病的研究，以纳入基因、免疫和基质相互作用的完整谱系 。这包括开发能够精确模拟罕见但临床意义重大的突变（如BCOR和STAG2）的模型 。同时，需要更深入地理解MDS中免疫逃逸策略的因果关系和突变特异性动力学，例如MDS造血干细胞如何通过上调A20来适应炎症 。此外，下一代模型应提供对早期克隆竞争和癌前阶段的更深入见解，而不仅仅是关注晚期疾病 。
骨髓微环境的复杂性仍然是一个主要挑战。尽管细胞因子补充和靶向c-kit等策略改善了人类造血细胞在小鼠体内的植入，但它们仍未能复制骨髓微环境的全部复杂性 。宿主免疫系统对成熟人类血细胞（如血小板和红细胞）的快速清除也是一个主要障碍 。未来的研究需要开发更先进的策略来克服这些挑战，以实现更好的MDS模拟和长期植入。
V. 结论
人源化小鼠模型的发展为MDS研究带来了革命性的进步，使得科学家能够更深入地理解这种复杂疾病的发生机制、克隆演变过程，并为新疗法的开发提供了关键的临床前测试平台 。通过这些模型，我们得以在活体系统中观察到MDS的动态变化，识别致病基因突变的功能影响，并筛选潜在的治疗药物 。
然而，MDS研究的道路依然充满挑战。要实现对人类MDS的完美模拟，仍需克服模型长期植入、免疫系统完全重建以及对疾病早期和罕见形式的精确建模等方面的困难 。此外，研究方法学的标准化和数据共享对于提高研究的可重复性和临床转化能力至关重要 。
尽管存在这些挑战，人源化小鼠模型的不断发展为MDS患者带来了乐观的未来展望 。这些模型的进步将加速新疗法的发现，并有望推动个性化治疗策略的实现 。通过更准确地模拟人类疾病，科学家能够更有效地识别和验证潜在的治疗靶点，从而将实验室的发现更快地转化为患者能够受益的临床实践。最终，这些研究的意义在于为MDS患者提供更有效、更精准的治疗方案，改善他们的生活质量，并为那些面临疾病挑战的家庭带来新的希望。